関節リウマチ（Rheumatoid arthritis; RA）は関節に炎症が起こることによって、痛みや腫れが生じる自己免疫疾患の一つです。これまでに、いくつかの抗リウマチ薬が開発されてきましたが、ブシラミン（商品名：リマチル；あゆみ製薬）は日本で開発された抗リウマチ薬として知られています。しかしながらブシラミンの作用機序についてはほとんど解明されていませんでした。

　中国体彩网（学長：林由起子／東京都新宿区）医学総合研究所の半田宏兼任教授らの研究グループは、国立国際医療研究センター研究所 肝炎?免疫研究センター　免疫病理研究部　鈴木春巳部長らの研究グループとの共同研究により、アミノアシルtRNA合成酵素（aminoacyl-tRNA synthetases; aaRSs）（注１）がブシラミンの標的タンパクであることを発見しました。RAとaaRSsの関連性について研究を進めたところ、RA患者において血清や滑膜液中にaaRSsが放出されていることを発見し、さらに細胞外aaRSsがアラーミン（注２）として機能することで、マクロファージや樹状細胞からサイトカイン（注３）やProtein Arginine Deiminase 4 (PAD4) （注４）を放出させていることを明らかにしました。また、ブシラミンはaaRSsによるサイトカイン産生誘導を阻害することも明らかとなり、ブシラミンは細胞外に放出されたaaRSsと結合し、アラーミンとしての機能を阻害することで、抗リウマチ薬の機能を発揮している可能性が示唆されました。さらに、アラーミンとしてのaaRSsの機能を抑制する阻害ペプチドの開発にも成功しており、この阻害ペプチドが関節リウマチのマウスモデルにおいて治療効果があることが示されました。今回の研究成果により、aaRSsが細胞外に放出されアラーミンとして機能することで、RAの発症や病態の悪化に大きく関与していることが示されたことから、RAに対してaaRSsを標的とした画期的な新規治療法の確立が期待されます。

　この研究成果は、2023年7月2日（米国東部時間）のAnnals of the Rheumatic Diseases誌（オンライン版）に掲載されました。

【本研究のポイント】

• アフィニティービーズ技術によりブシラミンの標的タンパク質として、アミノアシルtRNA合成酵素（aaRSs）を発見しました。
• マクロファージを20種類のaaRSsで刺激すると、全てがIL-6やTNF-αなどの炎症性サイトカイン産生を誘導することを見出しました。
• 実際に、RA患者においては血清中や滑膜液中にaaRSsが放出され、アラーミンとして作用することを見出しました。
• HMGB1等の他のアラーミンと比べ、aaRScは、はるかに高いサイトカイン産生を誘導することを見出しました。
• また、抗シトルリル化タンパク質抗体(ACPAs)はRAに特異性の高い抗体で、RAの診断指標や発症予測に使われている自己抗体の一つです。Protein Arginine Deiminase 4 (PAD4)はACPAsの産生誘導に中心的な役割を担っている酵素ですが、興味深いことに、aaRSsはPAD4の放出も誘導することを見出しました。
• 以上から、aaRSsはサイトカイン産生を誘導し免疫応答を強烈に惹起するだけでなく、PAD4の放出を介してACPAsの産生を誘導することにより、RAにおいて2つの側面から発症や病態の悪化に関与することがわかりました。
• ブシラミンは、aaRSsを標的として結合し、炎症性サイトカインの分泌およびPAD4の放出のいずれも抑制することで、抗リウマチ作用を示すことが示されました。

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